關于生物等效性試驗參比制劑的選擇

2015-12-21

  生物等效性(BE)試驗是藥品研發及評價中非常重要的試驗研究工作,尤其對于仿制的口服固體制劑,在完成藥學研究工作獲得臨床批件后,BE試驗的結果就直接決定了是否能夠獲準上市,也直接決定了上市后藥品的質量是否與原研發企業產品一致。
BE試驗是評價試驗制劑的吸收程度及吸收速度與參比制劑的差異是否在可接受范圍的試驗。如果試驗制劑與參比制劑生物等效,則可以認為二者具有一致的安全性和有效性。參比制劑是BE試驗的標桿,參比制劑的選擇是否恰當,是BE試驗技術評價的重要指標之一。
一、參比制劑選擇的基本要求
     為了保證基于BE試驗獲準上市的藥品質量與原研發企業產品一致,BE試驗的參比制劑原則上應選擇原研發企業產品。SFDA在2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術指導原則》中,已對仿制藥 BE試驗的參比制劑選擇提出明確要求,即應選擇原研發企業產品。2008年SFDA注冊司發布的《化學藥品技術標準》(國食藥監注[2008]271號文)中也強調了這一原則。對于按改劑型申報注冊的藥品,BE試驗對參比制劑的要求與仿制藥一致,即應當選擇原研發企業上市的原劑型產品。
     強調參比制劑應選擇原研發企業產品,而不是一般性的上市同品種,主要是為了避免誤差傳遞及遞加因素對試驗結果的影響。例如,某藥品A 企業產品為原研產品,在上市前進行了規范的臨床試驗,證實對目標適應癥安全有效;B企業產品為仿制藥,上市前進行了與A企業產品的人體生物等效性試驗;后續申報仿制的C企業產品,若僅與B企業產品進行人體生物等效性試驗,并不能直接得出與A企業產品生物等效的結論。原因是生物等效性判定標準是統計學意義上的一個可接受范圍,并不是嚴格意義上的完全一致。如反映吸收程度的指標AUC的等效判定范圍為80~125%,假設B企業產品的吸收量與A企業產品相比較為85%,這種情況下可得到二者生物等效的結果;若C企業產品與B企業產品比較吸收量為85%,也可得到二者生物等效的結果,但顯然相對于原研發的A企業產品來說,C企業產品的吸收量僅為72%,不能認為二者生物等效。
二、參比制劑選擇時須特別關注的兩類申請類型
BE試驗參比制劑選擇方面,有以下兩類特殊情況需要引起注冊申請人及試驗研究機構注意。
1、簡單改劑型產品的仿制藥申請:這種情況雖然屬仿制藥申請,仿制的目標是改劑型后的產品,但為了避免誤差傳遞和疊加因素對結果的影響,BE試驗的參比制劑應選擇原研發企業的原劑型產品,而不是被仿的已上市改劑型產品。例如某藥物原研發企業產品為片劑,國內已有作為改劑型產品的膠囊劑上市,后續申報仿制膠囊劑時,BE試驗的參比制劑仍應選擇原研發企業的片劑,而不是已上市的膠囊劑。仿制上市改鹽品種時參比制劑的選擇亦可參考此原則處理。
2、補充申請需要進行BE試驗的情況:對于原研發企業,若產品處方工藝等的改變需要進行BE試驗時,參比制劑應選擇變更前的產品。但對于獲準上市的仿制藥以及簡單改劑型產品,若發生處方工藝變更,需要進行BE試驗時,參比制劑仍應選擇原研發企業產品,而不是處方工藝變更前的產品。原因也是為了避免誤差傳遞和疊加因素對結果的影響。
三、目前BE試驗參比制劑選擇方面存在的問題
     對于仿制藥進行BE試驗應采用原研發企業產品作為參比制劑,經過近年來相關指導原則、技術要求的宣講和實施,多數注冊申請人及BE試驗機構已有較清楚的認識,目前申報的大多數仿制藥在BE試驗中能恰當的選擇參比制劑。但我們在審評工作中也注意到,仍有個別企業申報的仿制藥品種進行BE試驗時參比制劑未選擇原研發企業產品,亦未提供充分理由。
     對于簡單改劑型產品的仿制藥申請及上市后藥品補充申請中涉及BE試驗的情況,一些注冊申請人及BE試驗機構在參比制劑選擇方面還存在模糊認識,如簡單改劑型產品的仿制藥采用被仿的已上市產品為參比制劑,而不采用原研發企業上市的原劑型產品;補充申請中涉及BE試驗的情況,不考慮是否為原研發產品,均以變更前產品為參比制劑。
四、對BE試驗參比制劑選擇問題的審評處理原則
1、對于新申請的品種。中心在技術審評中將嚴格按照參比制劑的選擇原則進行審評,并在批件中明確參比制劑的要求。
2、對于已獲得臨床批件的品種。對于已獲得臨床批件且尚未實施BE試驗研究的品種,請申請人按照上述要求選擇參比制劑。
3、對于在審的已完成BE試驗申報生產的品種。綜合考慮保證上市產品安全有效的審評目標、相關指導原則要求及歷史因素,我們在審評中將按以下原則處理:
     申報仿制藥,若原研發企業產品在國內已上市,而參比制劑未采用原研發企業產品的,審評不認可與其他上市同品種的等效性結果作為注冊支持。若注冊申請人在藥學研究方面與原研發企業產品進行了詳細的質量對比,顯示藥學一致,審評按照重新批準臨床試驗處理,申請人可在完成與原研發企業產品的BE試驗后,重新申報注冊。若藥學研究方面未與原研發企業產品進行質量對比,審評直接按不批準處理。
     對于在審的簡單改劑型產品的仿制藥申請,暫不要求BE試驗參比制劑必須選擇原研發企業的原劑型產品;對于補充申請,現階段對參比制劑選擇原研發企業產品或變更前產品均予認可。但在此提請注冊申請人特別關注,在今后開展的相關BE試驗設計中應恰當選擇參比制劑。

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